基于肠促胰素的血糖控制：未来 50 年的转型

肠促小肠芝（Incretin）是一类在饲料营养物质兴奋下，由肾脏内肾脏反应器酸还原肾脏的雌激芝，可通过促进β反应器酸的雌激芝肾脏、选择性α反应器酸不适当的小肠升淀粉芝肾脏、减慢小肠排空及选择性食欲等多个捷径策划MS低血淀粉一个控制系统选择性。

在只不过的十年里，基于肠促小肠芝的化疗药品，之外小肠高低血淀粉芝样多肽 1（GLP-1）介导胺类和二多肽基多丝氨酸（DPP-4）药品，提升了对 2 标准型乳癌的紧接著性管理者。现有的化疗可选择之外长效 GLP-1 介导胺类、GLP-1 酰胺和框架雌激芝以固定比例第一组的混还原施打以及肺部植入的可长期用药 GLP-1 介导胺类的微标准型侵入压缩机。

期望，施打或诱发 GLP-1 酰胺无论如何会踏入现实。此外，施打促 GLP-1 肾脏剂如通过 G 细胞内酪氨酸介导、反应器法尼醇 X 介导（FXR）以及 G 细胞内酪氨酸胆汁酸介导介导（TGR5）现有仍在研究课题阶段。

GLP-1 与其它肝雌激芝如 YY 多肽、小肠高低血淀粉芝、小肠泌芝、依赖性促雌激芝（GIP）、肠促小肠酶多肽、小肠泌芝，血管活性肠多肽（VIP）以及卵巢腺苷酸环化酶介导多肽（PACAP）的混合会减低 GLP-1 降低低血淀粉和体标准型的波动。基于肠促小肠芝化疗在其它课题的应用做也受到愈发多的关注，如 1 标准型乳癌、淀粉代谢异常、肥大、多囊卵巢综合症、非酒精性脂肪组织性肝病（NAFLD）和非酒精性脂肪组织性肝炎（NASH）、甚至大脑ACS炎症等方面。

因此，在期望几年基于肠促小肠芝的化疗会相当集中于 2 标准型乳癌。这前言是 Diabetologia 时亦然杂志「期望 50 年」举办活动评论系列当中的一篇，以庆祝 Diabetologia 时亦然杂志所办五十周年（1965–2015）。

基于肠促小肠芝化疗的「确和今生」

基于肠促小肠芝化疗的蓬勃发展是降淀粉取而代之药品框架研究课题非常成功且不具代表性的例子。在生物体研究课题当中推测，施打和注射后雌激芝肾脏的减低量多种不同，随后推测这一现像的缘故是肠促小肠芝 GIP 和 GLP-1 的关键作用。研究课题者还原和制备了这些多肽雌激芝并通过注射至 2 标准型乳癌高血压，由此推测了 GLP-1 的降淀粉活性。后来，DPP-4 药品被证明为提高不可逆 GLP-1 的适当捷径。

今天，有多种不同多种类标准型的 DPP-4 药品可以用作，尽管其结构和药代动力学略有更歧异，但这些锂的药效学紧接著性和临床大体上相似。各种 GLP-1 酰胺已选用多种不同的顺延模式（如比如说、脂肪组织酸侧链、共价酪氨酸大分子以及制备基于微球的缓效施打）。

不一定，GLP-1 酰胺可以分为短效（主要操控餐后低血淀粉）和长效（24 时长不具备活性、主要操控空腹低血淀粉及减少餐后低血淀粉波动）两种施打。多种不同 GLP-1 酰胺和 DPP-4 药品的紧接著性使得基于肠促雌激芝的化疗非常为既有。

基于肠促小肠芝化疗的脆弱性：现有并能看着的

GLP-1 介导胺类课题在在的蓬勃发展主要集当中在长效施打（即每周或非常长期注射一次）和非常加便捷的给药控制系统及注射笔设备。现有，各种一周一次 GLP-1 介导胺类现今被引进或属于临床次试验阶段。鉴于其化疗玻璃窗陡峭，判别为降淀粉特性和肝道副关键作用中间的恒定，相比之下这两项的锂，期望的长效 GLP-1 介导胺类大幅度提高治果而副关键作用减少似乎会。

其它之外肺部植入的微标准型侵入压缩机，并能紧接著 6 个月末或非常长期释放艾塞那多肽。另外，有些国家政府有 GLP-1 酰胺和框架雌激芝以固定比例混还原的第一组剂。这种混还原施打与个别锂相比之下劣势在于紧接著性上能非常好地操控淀粉化血红细胞内（HbA1c）且较 GLP-1 介导胺类单药化疗焦虑副关键作用显现再次出现数万人非常低。

与开发长效锂/施打的蓬勃发展趋势相较应，大幅度深入探讨其化疗商业价值甚至短效 GLP-1 酰胺对于操控餐后低血淀粉也将踏入版块。期望锂的半衰期较短效施打非常短均 1 ~2 h，这些锂会作为长效 GLP-1 介导胺类或酰胺对框架雌激芝化疗的多余。短效 GLP-1 酰胺的一个缺点是焦虑和呕吐的显现再次出现数万人非常高。现有，一周一次的施打 DPP-4 药品也将要研究课题当中。

基于肠促小肠芝化疗的脆弱性：现有还并未看着的

给药的取而代之捷径

注射 GLP-1 并能无论如何使低血淀粉恢复正常，且 GLP-1 酰胺不具要强的降低血淀粉波动，但皮射仍不能使许多高血压低血淀粉恢复正常。经过DPP-4 药品化疗，HbA1c

其它给药步骤之外：诱发施打，但肺当中 GLP-1 的发散增殖波动会上限这种步骤；口腔或直肠给药，只不过现今略有深入探讨，但会在临床实践当中应用做；GLP-1 单独进入生物体消化控制系统（如十二指肠或注射）的给药捷径在期望会只能大幅度深入探讨。

大幅提高不可逆 GLP-1 肾脏是期望世人深入探讨的方式而。现有针对肾脏 L 反应器酸 G 细胞内酪氨酸介导（GPR 40，GPR 119 和 GPR 120）的方式而前提并能操控低血淀粉，但操控低血淀粉适当的锂确保性更差。其它可选择之外营养预承受，主要是反应器酸所含。事实上，瘦身手术后后不可逆 GLP-1 浓度减低了约 5 – 10 倍，这尖锐支持兴奋不可逆 GLP-1 肾脏的理论依据，但是现有还并未推测理想的兴奋 L 反应器酸肾脏 GLP-1 的步骤。

可以也许，在期望 50 年，基因化疗会大幅提高一个最常的临床应用做低水平。通过基因化疗应用，小肠高低血淀粉芝原通过基因化疗应用（如利用腺病毒）转回到其它多种类标准型的反应器酸会会导致不可逆 GLP-1 肾脏增多。

GIP 介导胺类和激动剂

由于其并能大幅提高餐后兴奋雌激芝肾脏的生理关键作用，GIP 已被普遍认为作为一个潜在的降淀粉药品。然而，多种不同于 GLP-1，GIP 在 2 标准型乳癌高血压当中促雌激芝肾脏关键作用相当明显，甚至有报道 GIP 并能减低小肠高低血淀粉芝低水平。在高低血淀粉动物模标准型当中，化学修饰的 GIP 酰胺不具一定的降低血淀粉波动，但并没有在 2 标准型乳癌高血压当中透过试验。

同时，在食肉动物模标准型当中，GIP 激动剂并能提升小肠岛高雅阻扰肥大蓬勃发展，但正因如此地，这类化物也亦然并未在乳癌或肥大高血压当中透过试验。鉴于 GIP 在促进雌激芝肾脏和脂肪组织沉积方面共存以外相反的波动，我们不能无疑 GIP 介导胺类或激动剂能发挥化疗关键作用。

双/反应器酸

除了 GLP-1 ， GIP 和其他多肽类雌激芝也有降淀粉关键作用。在动物模标准型当中，介导小肠高低血淀粉芝介导并能提升肥大和雌激芝抵抗。虽然 GIP 和小肠高低血淀粉芝在 2 标准型乳癌和肥大高血压当中的临床化疗当中似乎并没有发挥显现出必要的迹象，但在不久的将来这些雌激芝与 GLP-1 联用会踏入一种取而代之的化疗方式而。通过产生混还原多肽，各种介导可以反应器酸介导或阻绝。如小肠泌酸选择性芝不均能介导 GLP-1 也能介导小肠高低血淀粉芝介导。混还原多肽的还原使药品对多种不同介导的亲和力最小化。

三重胺类可关键作用做 GLP-1、GIP 和小肠高低血淀粉芝介导。前提来说，联合多肽的关键作用应该不太好，然而，由于生殖雌激芝关键作用的复杂度以及每种多肽副关键作用的发散，变动混还原多肽结构使体标准型和低血淀粉操控大幅提高最佳特性仍不具一定的再一。另外的一个再一是临床前研究课题向癌症课题的过渡，由于共存种群的更歧异，在生物体当中只能变动与多种不同介导亲和力中间的恒定以大幅提高最佳特性。

来自肾脏的其它药品化疗途径

尽管 GIP 和 GLP-1 已被证明为最主要的不具肠促小肠芝关键作用的雌激芝，其它肾脏比如说的物质也策划了淀粉和电磁场一个控制系统选择性，从而踏入期望的化疗途径。如由来 L 反应器酸的雌激芝多肽 YY（PYY）不具要强的选择性食欲的波动，会为化疗肥大和 2 标准型乳癌备有另外的捷径。相反，由小肠ε反应器酸肾脏的色氨酸，并能促进饥渴。

因此，拮抗色氨酸的关键作用会踏入降低体标准型的适当方式而。其他肝雌激芝，如小肠泌芝、小肠泌芝、肾收缩芝、血管活性肠多肽以及卵巢腺苷酸环化酶介导多肽在生理浓度下可以兴奋雌激芝肾脏。因此，前提这些雌激芝可以用做 2 标准型乳癌的化疗。

在在有研究课题证明，高浓度胆汁酸与 GLP-1 浓度减低和低血淀粉提升有关，会是通过介导肾脏内肾脏 L 反应器酸的 FXR 和 TGR5 发挥关键作用。因此，这些介导也会踏入通过减低 GLP-1 的肾脏大幅提高化疗目的的潜在途径。先前，愈发多的迹象证明肾脏乳糖的扭转并能影响小肠岛高雅和代谢。因此，选择性肾脏细菌的组成也会踏入期望 2 标准型乳癌的化疗方式而。

从瘦身手术后化疗经验当中推测的药品化疗方式而

有大量 2 标准型乳癌高血压通过麻醉后使乳癌缓解，因此，有医师设想麻醉后可以作为 2 标准型乳癌高血压甚至一些病态肥大高血压的有利的化疗方式而。但考虑到介入化疗围手术后期的死亡数万人高风险、转换成经常性及其它肺炎，我们相当普遍认为在期望 50 年瘦身手术后将在此之后蓬勃发展踏入一种最常应用做化疗大步骤。然而，现有的瘦身手术后并能指导自此的研究课题，即复制术后体内的的雌激芝转变上述情况的药品化疗方式而。

到现有为止，研究课题重点在于肠促小肠芝 GIP 和 GLP-1。深入探讨瘦身手术后后乳癌缓解的系统会有助于未确定其它潜在的倾向化疗方式而的因芝。这些系统之外肝雌激芝肾脏的扭转、肝道转换成和胆汁酸肾脏以及肾脏乳糖的转变。此外，肾脏肾脏的反应器酸因子，如成纤维反应器酸生长因子 19 和 21，会介导瘦身手术后后低血淀粉的提升。用作药理学步骤找到手术后导致其它因子的转变会会大幅度帮助提升低血淀粉和体标准型。

基于肠促小肠芝化疗的确保问题

关于可借心动过速（均 GLP-1 介导胺类）的长期确保性，暴发小肠腺炎、小肠腺癌、甲状腺癌、结肠癌、肾炎和心脏衰竭（saxagliptin 的一项实验室当中）的潜在高风险才有路透社。然而，在这方面数据先前仍看出显现出良好的高风险盈余比。

基于肠促小肠芝化疗的期望哮喘

现有，基于肠促小肠芝的化疗主要集中于 2 标准型乳癌，但各种研究课题现今看出显现出这些药品在其它哮喘方面有非常为广袤的脆弱性。基于肠促小肠芝化疗期望的一个确切哮喘为淀粉耐量损坏（IGT）或空腹低血淀粉损坏（IFG）。才有路透社对于肥大和淀粉代谢损坏的老年人，GLP-1 介导胺类并能防止乳癌的暴发，化疗时间至少持续 1 或 2 年。

同时，也有小规模次试验提示 DPP-4 药品对淀粉代谢紊乱的生殖有潜在的某种程度。但 IFG 或 IGT 并没有公普遍认为根本的癌症，因而也没有常规的药品化疗指征，这也是这类老年人药品化疗的主要阻碍。鉴于乳癌和 IFG/IGT 的判别略有表象，这种较实际上的归类步骤在期望只能反思。

妊娠期乳癌病史的性工作者、多囊卵巢综合症性工作者、其它 2 标准型乳癌的高危老年人以及另一类癌症 NAFLD 和 NASH 也会从肠促小肠芝化疗当中预见。

现有，肥大的暴发和流行现今大幅提高了狂犬病的层面。GLP-1 介导胺类在在在以外国家政府被批文用做化疗肥大，自此也有非常多这方面的应用做。GLP-1 介导胺类这两项的剂量和剂标准型能否降低体标准型将证明其为肥大的终生化疗步骤。这种化疗的潜在某种程度（长期体标准型降低、阻扰乳癌和乳癌肺炎之外哮喘政治事件）需在大标准型疗程当中大幅度验证。但癌症早期的老年人发挥显现出的某种程度会相当在晚期组织细菌感染现今蓬勃发展到不可逆转时显现再次出现。

在在的一些研究课题证明，可以作为 1 标准型乳癌高血压雌激芝化疗的辅助化疗提升高血压低血淀粉操控。这种联合化疗在期望 50 年是不是并能在此之后用作还将各不相同在其它方面是不是的设计，如免疫化疗或正向雌激芝给药控制系统。

基于肠促小肠芝化疗的各种哮喘一集的研究课题现有将要透过。如果这些研究课题结果表明有哮喘方面的预见，即使低血淀粉没有明显更歧异，基于肠促小肠芝的药品会在冠心病化疗当中应用做最常。然而，到现有为止已完成的哮喘一集次试验并未看出显现出 DPP-4 药品有明显的心脏保护关键作用，以外缘故会是研究课题设计、病人可选择和次试验时间段的显然。长期化疗或 GLP-1 酰胺是不是也发挥如此现今还亦然不明确。

先前，大脑ACS炎症期望会踏入基于肠促小肠芝化疗的一个哮喘。大量的研究课题证实，在阿尔茨海默氏症、帕金森和其他大脑ACS癌症的动物模标准型当中组织学和功能获取提升。在在，也有路透社帕金森病高血压的记忆和运动障碍也略有提升，从而提示基于肠促小肠芝治疗法在这一课题的化疗商业价值。

如何提高肠促小肠芝课题今后的研究课题？

自 GLP-1 首次证明为雌激芝促泌剂已只不过 30 年。许多药理学的了解到和化疗步骤来自于一些框架研究课题。然而，有关 GLP-1 最常的生物学波动当中许多取而代之问题将在期望获取解答。期望 50 年，我们愿意看着非常多基于 GLP-1 及关的多肽紧接著性的化疗步骤，随着哮喘的全域拓展而不必局限降淀粉化疗，根据高血压的只能可选择最佳的化疗步骤。只不过现今显现再次出现了许多平庸的结果，期望一些意料之外的推测会非常加促进该课题的大幅度蓬勃发展。

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主笔： 杨茜